前段时间界哥在肿瘤科溜达，已经是老熟人的张大爷突然拦下我说，他结肠癌术后化疗6个月了，身子骨受得住，能不能再来俩疗程？今天碰上李大爷，李大爷又说化疗没啥用，副作用又难受得要命，少来几个行不行？作为一个小大夫，除了报以尴尬而不失礼貌的微笑，还真不知道怎么回答了。 事实上，各种类型的肿瘤化疗疗程都曾经有过各种变化，比如肺癌最初是6个疗程，后来发现4个疗程就挺好，不比6个疗程差，毒副作用还少，也就改成了4个。那么结肠癌的化疗疗程是不是也可以少几个呢？近期发表于NEJM的一项重磅研究就为解决这个问题做出了十余年的努力！ 这项研究汇总了6项随机临床III期试验的结果，涉及美国、法国、意大利、日本等共12个国家，纳入了13025名患者，从2007年6月开始持续了八年半，到2015年12月收工，共有3263例患者在随访过程中发生复发或不幸死亡。研究最主要的目的是比较了FOLFOX/CAPOX方案的治疗时间如果从6个月缩短到3个月会不会影响治疗效果。 我们并不需要证明3个月的化疗的疗效优于6个月，由于3个月的化疗神经毒性等副作用更小，患者的耐受性更好，我们只需要证明3个月化疗的疗效不比6个月差即可。 因此，在这项研究中采取了非劣效性检验方法，主要终点是3年的无病率（3年DFS），若风险比（HR）的双侧95%置信区间（95%CI）上限未超过1.12，则认为3个月治疗不劣于6个月治疗。 除了分析整体情况之外，研究还以肿瘤情况（T）、淋巴结状态（N）分期、具体化疗方案为依据对患者分组，考察了各亚组内3个月治疗是否不劣于6个月治疗。 不过即使如此，两组之间的3年无病期（DFS）差距不大，3个月治疗组为74.6%，6个月治疗组为75.5%。 氟尿嘧啶化疗组中，3个月治疗计划剂量完成率为92.4%，6个月治疗计划剂量完成率为81.6%； 而在不良反应方面，3个月治疗组也是不负众望——其不良反应发生率显著低于6个月治疗组，且与采取的化疗方式无关。 在3个月治疗组中，不论是FOLFOX方案，还是CAPOX方案，其2级以上神经毒性反应发生率均明显低于6个月治疗组（16.6% vs 47.7%, 14.2% vs 44.9%）。 虽然在整体上未能发现3个月的辅助化疗不劣于6个月，但为了让更多的患者能够根据自身的情况来选择更为合适的化疗持续时间，研究人员进一步做了亚组分析，并发现治疗方案、疾病分期、风险分组等因素均会对治疗效果产生影响。 由于T4及N2患者往往预后很差，因而研究者将T1-3及N1归为低危组，而T4及N2归为高危组。研究结果发现： 低危组3个月治疗不劣于6个月治疗。其中，采用CAPOX方案的低危患者能得出相同的结论，但采用FOLFOX方案的低危患者却没有。 对于高危组，6个月治疗的效果更好，但3年DFS的绝对差异很小。然而，采用CAPOX方案的高危患者3个月治疗却不劣于6个月，FOLFOX方案6个月的治疗优于3个月。 2004年，NEJM一篇论文让奥沙利铂成为了结肠癌III期术后化疗中不可或缺的部分[8]；2007-2015年，JCO上一连串的研究更是让奥沙利铂进一步站稳了脚跟[9-11]，于是就这么决定了：术后统统这么化疗——6个月的氟尿嘧啶/奥沙利铂联合方案（FOLFOX或CAPOX）。 目前，2018年3月14日更新的NCCN 结肠癌治疗指南2018 V2中推荐了mFOLFOX6、CAPEOX两种带有奥沙利铂的方案，但也保留了两种仅使用了氟尿嘧啶+亚叶酸的方案[12]。 的确，无论是奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸，还是奥沙利铂+卡培他滨，均能改善III期结肠癌患者的无病率[9,10]，疾病越严重的患者使用奥沙利铂所能带来的益处随着时间的推移越显著，甚至在具有dMMR或BRAF突变的患者中也是如此[11]。 但鱼和熊掌难以兼得，奥沙利铂虽好，不良反应也很多，尤其是神经毒性强，不少患者的神经毒性可能持续到化疗结束后多年，甚至可能影响患者一生[13]。 缩短疗程能提高治疗依从性，减少、减轻不良反应：3个月治疗化疗完成率更高，3/4级毒性反应显著降低； 不疗方案与疗效相关：CAPOX组3个月治疗不劣于6个月，FOLFOX组3个月治疗劣于6个月。 对于这一结果，来自MD Anderson癌症中心的Cathy Eng和纪念斯隆凯特琳癌症中心的Andrew Epstein则发表了各自不同的观点。 一种观点：IDEA研究的结果是阴性，不应该根据其亚组分析的阳性结果来改变现在的实践标准[14]。来自MD Anderson癌症中心的Cathy Eng认为研究本身存在一定的局限性，统计学上的不显著、子研究之间的异质性、没有经过多重校正的亚组分析结果……“由于这些局限性，我们不能肯定，3个月的化疗效果不劣于6个月。”[15] 另一方则认为，IDEA研究中两组之间率仅有很小的差异，曲线]，或许缩短化疗时间的确会0.9%的3年DFS，但其能够带来的依从性改善、不良反应减少、减轻同样值得我们考虑。纪念斯隆凯特琳癌症中心的Andrew Epstein表示：“在以后的临床实践中，我会考虑根据IDEA研究的结果做出一些改变，即使是高风险的患者。”[15] |