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【专家点评】ⅠB期肺癌辅助治疗如何开展?

作者:文 来源:未知 日期:2018-11-12 1:43:59 人气: 标签:肺癌病理分期
导读:(NSCLC)有效,但大量研究表明这样治疗的益处并不大,从长远看化疗药物甚至会带来损伤;2008年发表的一项评价Ⅰ期肺癌辅助治疗疗效的研究对患者追踪了7年,发现…

  (NSCLC)有效,但大量研究表明这样治疗的益处并不大,从长远看化疗药物甚至会带来损伤;2008年发表的一项评价Ⅰ期肺癌辅助治疗疗效的研究对患者追踪了7年,发现死亡的患者大多不是死于癌症,而是化疗的毒副作用。但是,很多医生仍对ⅠB期患者进行辅助化疗,他们觉得把能用的治疗措施都用足了,患者出问题就不是他们的责任了。这种行为并没有遵循循证医学,而是推卸责任。早期肺癌的过度治疗实际上也触及临床中的一个问题――医生是从自己出发,还是从患者利益出发。

  为知晓当前我国肿瘤科医生对于ⅠB期NSCLC辅助治疗的态度,本报特别以下面病例为例进行了一项调研(病例提供:广东省肺癌研究所)。

  患者,男,65岁。既往有吸烟史,40包/年,戒烟5年。既往无肿瘤病史及肿瘤家族史。2014年1月外院体检发现右下肺肿物收入院,进一步行正电子发射体层摄影(PET)-CT检查提示右肺下叶后段直径4.5cm肿物,边界毛糙,可见小分叶及细小毛刺,考虑诊断为右下肺肺癌,cT2aN0M0,ⅠB期(见图)。

  入院后完善术前检查。心电图检查正常心电图。纤支镜检查示各级支气管通畅未见异常。肺功能报告:1秒钟用力呼气量(FEV1)为2.10L,一氧化碳弥散量(DLCO)为80%。无手术禁忌,择期行全胸腔镜下右下肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术。术中见肿瘤侵及脏层胸膜,术中冰冻为腺癌。术后患者顺利康复出院。

  术后病理报告:右下肺浸润性腺癌;肿瘤最大径4.5cm;送检36枚淋巴结未见癌转移。EGFR基因突变检测结果:19外显子缺失突变。术后病理分期:右下肺浸润性腺癌(pT2aN0M0,ⅠB期)。

  指南:广东省肺癌研究所肺外科杨学宁教授:这里讨论的病例为65岁患者,接受完全切除术后,术后恢复好。术后病理分期为pT2aN0M0,ⅠB期肺腺癌,伴有EGFR基因突变。其中,T2a定义为肿瘤长径4.5cm。那么,患者是否需术后辅助治疗呢?

  目前最常被引用的非小细胞肺癌(NSCLC)临床指南最新版本包括:美国胸科医师协会(ACCP)2013版指南,中国抗癌协会肺癌专业委员会2010年中国肺癌临床指南,安大略省癌症医疗局(CCO)&美国临床肿瘤学会(ASCO)2007版指南,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)2013版指南,美国国立综合癌症网络(NCCN)2014版指南和英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)2011版指南等6部指南。不同的指南对ⅠB期NSCLC术后辅助治疗的推荐有所不同,包括高危的指南界定,推荐的药物等。对于ⅠB期NSCLC术后辅助化疗,推荐(考虑)和不各有3个。具体见表。

  在推荐辅助化疗的指南中,NCCN指南多年来一直都把ⅠB期但有高危因素者辅助化疗予以2B级推荐,但2014年则升级为2推荐,即基于低水平提出的,专家组一致同意。级别低而推荐级别之高真是令人惊讶。在NCCN所列出的高危因素中,只有一个因素(即肿瘤>4cm)得到一项大样本前瞻性随机对照临床试验CALGB9633的亚组分析支持(但是,该亚组并非随机)。而该研究长期随访的总体结果是阴性的。类似的研究JBR.10虽然也提示>5cm者可能获益,但长期随访结果亦为阴性。

  由于NCCN指南应用的广泛性(尤其是在中国),针对如本病例的状态,在调查的医师中超过60%给予术后辅助化疗应该很好地反映了国内医师对ⅠB期患者的治疗现状。

  不过,即使是推荐给予辅助化疗的3部指南,也都在指南中说明不足。总之,鉴于如此少而级别低的,我不该患者以及类似的患者接受术后辅助化疗。

  至于化疗方案,虽选择瑞滨联合顺铂方案的受调查者比例最高,但NCCN、中国肺癌临床指南等除瑞滨外,还认可吉西他滨、多西他赛和培美曲塞用于辅助化疗。中国肺癌临床指南未区分顺铂还是卡铂,只要铂类即可。NCCN推荐不能耐受顺铂者接受紫杉醇联合卡铂方案。单药化疗方案并不在各指南推荐之列。

  至于化疗周期数,各指南均推荐在4个周期以内。多数接受调查医师也仅给予4个周期辅助化疗。(注:本次调查结果与《循证医学》2009年发表的术后辅助化疗调查结果相似。)

  :广东省肺癌研究所陈华军、杨衿记教授:这项调查针对的是1例携带EGFR突变的ⅠB期腺癌,看大家在完全切除术后是否给予辅助治疗。迄今为止,专门针对ⅠB期肺癌术后化疗的唯一随机对照试验是CALGB9633。该研究2008年发表于《临床肿瘤学》(JClinOncol),结果显示,全体辅助化疗组与观察组无显著性差异(P=0.12);亚组分析发现,辅助化疗对直径≥4cm者有优势(P=0.043)。随后2011年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布了该试验的更新结果。总体上研究组与观察组仍没有差异,对于≥4cm的肿瘤,总(OS)的风险比(HR)=0.77(P=0.079),辅助化疗提高了10%的8年率(53%对43%,P=0.059),化疗组与观察组的OS期分别为8.9年和6.6年。<4cm的肿瘤接受辅助化疗与否没有差异(HR=0.89,P=0.31)。JBR.10是一项Ⅲ期随机试验,共482例ⅠB(T2N0)或Ⅱ(T1~2N1)期病例入组,242例接受辅助化疗,240例为术后观察。2010年JClinOncol发表了其更新数据。在ⅠB期病例中,辅助化疗没有带来益处(HR=1.03,P=0.87)。化疗组中位OS期为9.8年,观察组中位OS期为11年。肿瘤≥4cm的病例接受化疗可看到获益的倾向(HR=0.66,P=0.13)。化疗组的5年率达79%,而观察组为59%。肿瘤<4cm则没有获益(HR=1.73,P=0.06)。上述研究的亚组分析显示,肿瘤≥4cm的ⅠB期辅助化疗可能带来益处,但属于低级别(2B级),需更多前瞻性针对该部分病例的临床试验来回答。考虑到研究数据有限及现有级别,我们不推荐肿瘤直径≥4cmⅠB期NSCLC完全切除后接受常规辅助化疗。

  指南:目前无指南推荐靶向治疗用于ⅠB期腺癌切除后辅助治疗,其中ESMO指南指南明确反对,NICE指南则提示可作为研究的方向(见上表)。令人惊讶的是,有多达31名受访医师(占51%)会辅助靶向治疗。而且,给予靶向治疗的时间差异很大,时间从3个月至2年均有。

  :因该病例携带EGFR突变,酪氨酸激酶剂(TKI)辅助治疗自然是关注焦点之一。回顾性研究显示,TKI辅助治疗组与对照组2年无病(率分别为89%和72%(HR=0.53,P=0.06),2年OS率分别为96%和90%(HR=0.62,P=0.296)。但前瞻性试验包括JBR.10与BR.19均显示,TKI辅助治疗并未显示优势。厄洛替尼辅助治疗的前瞻性Ⅱ期试验SELECT在进行中。吉非替尼辅助治疗的Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验目前已完成入组(NCT00049543)。迄今,早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验,临床常规治疗。

  虽然对于ⅠB期肺腺癌行辅助治疗的并不足,但调查(既往调查也是如此)显示,我国还是有很多ⅠB期NSCLC患者在完全切除术后将会接受术后辅助化疗。推测受NCCN指南影响是最重要的因素之一。其实,中国的肺癌临床指南已推行多年,一直基于高级别,经得住时间的,应该考虑对中国的肺癌临床指南进行深入的推广。由于靶向治疗在ⅠB期NSCLC辅助治疗中的不足,所有的指南均不推荐辅助靶向治疗。而本次调查显示,医师的推荐度还是很高,提示我有相当数量的术后患者可能接受不合理的靶向治疗。

  本调查也显示,多数的患者将可能会接受各种提高免疫治疗或者中成药等治疗。过多的低级别甚至无的治疗是中国医疗的。总之,诸如此类不确定效益的治疗将浪费患者和社会资源,并可能给患者带来危害。

  本次调查发现,62%的受访医生对ⅠB期NSCLC行辅助化疗,51%行TKI辅助治疗,其中原因耐人寻味。笔者认为可能原因包括以下几点。

  1、利益驱动。国家卫生和计划生育委员会(原卫生部)组织专家制定了《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》,并据此拟定了相应诊疗质量控制指标。“规范”与一般的“指南”有所不同,前者在很大程度上代表了国家和相关管理部门的意志,要求本行业相关从业人员强制性地执行;而处理医疗临床实践中出现的法律法规问题和医疗纠纷,更应遵循“规范”而不是“指南”。《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》明确,对于完全切除的ⅠB期患者,不推荐常规辅助化疗。本调查发现如此高比例的过度医疗,包括化疗、靶向及提高免疫治疗等,不得不让人猜想:对经济利益的考量明显高于对科学的尊重。所以,“对真理的追求,对生命的,对的”应成为我们临床实践中的座右铭。

  2、信息不均衡。本次受访医生有29%来自以下医院,16%来自其他非肿瘤专科,26%是住院医生或实习医生,其对学科研究进展了解程度不一,对科研甄别能力良莠不齐,可能对本次调查结果有一定影响。

  3、患者的医学知识匮乏。调查发现:灵芝类产品、中医及中成药治疗在早期肺癌术后仍有广阔市场,可能与患者术后存在心理顾虑有关。更大可能性是缺少相关医学知识及获得“真知灼见”的可靠渠道;通过网络传媒得到很多信息。

  综上所述,ⅠB期NSCLC完全切除后的辅助治疗缺乏严谨的高水平循证医学,对于缺乏高水平的诊疗行为,我们“少即是多(Lessismore)”。临床医生应该严格执行国家卫计委颁布的《原发性肺癌诊疗规范》,对于争而未决的科学问题勇于探索总结,给患者提供更加科学的诊疗意见。当然,更多更有效的医学科育也是必不可少的。

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